Boron neutron capture therapy (BNCT) is a radiotherapeutic modality based on the nuclear capture of slow neutrons by stable ¹⁰B atoms followed by charged particle emission that inducing extensive damage on a very localized level (<10 μm). To be efficient, a sufficient amount of ¹⁰B should accumulate in the tumor area while being almost cleared from the normal surroundings. A water-soluble aza-boron-dipyrromethene dyes (BODIPY) fluorophore was reported to strongly accumulate in the tumor area with high and BNCT compatible Tumor/Healthy Tissue ratios. The clinically used ¹⁰B-BSH (sodium borocaptate) was coupled to the water-soluble aza-BODIPY platform for enhanced ¹⁰B-BSH tumor vectorization. We demonstrated a strong uptake of the compound in tumor cells and determined its biodistribution in mice-bearing tumors. A model of chorioallantoic membrane-bearing glioblastoma xenograft was developed to evidence the BNCT potential of such compound, by subjecting it to slow neutrons. We demonstrated the tumor accumulation of the compound in real-time using optical imaging and ex vivo using elemental imaging based on laser-induced breakdown spectroscopy. The tumor growth was significantly reduced as compared to BNCT with ¹⁰B-BSH. Altogether, the fluorescent aza-BODIPY/¹⁰B-BSH compound is able to vectorize and image the ¹⁰B-BSH in the tumor area, increasing its theranostic potential for efficient approach of BNCT.

Evaluation biologique d'aza-BODIPYs pour l'imagerie NIR-II des cancers et la thérapie par capture neutronique du Bore: L’imagerie de fluorescence dans le NIR-II (1000 – 17000 nm) s’est développée depuis une vingtaine d’années. Avec une diffusion de photons limitée et une autofluorescence des tissus diminuée, l'imagerie NIR-II surpasse l'imagerie NIR-I (700-900 nm), en fournissant des images in vivo plus nettes, et un rapport signal/bruit amélioré. Depuis son émergence, plusieurs fluorophores NIR-II ont été décrits, mais aucun d'entre eux n'est évalué en essais cliniques actuellement en raison de leurs toxicités potentielles à long terme, de leurs faibles rendements quantiques ou de leurs faibles solubilités. Dans ce contexte, nous avons cherché à concevoir et évaluer des fluorophores évitant ces pièges et présentant des propriétés adaptées à l'imagerie tumorale NIR-II. Un premier dérivé d’aza-BODIPY soluble possédant des propriétés de fluorescence NIR-II uniques a ainsi été développé. Chez le rongeur, il présente une forte accumulation dans les glioblastomes, sans toxicité, avec des ratios tumeur/muscle élevés : ces propriétés lui confèrent donc un grand potentiel pour l'application clinique.L’étude de son mécanisme d’accumulation tumorale a démontré son interaction avec les lipoprotéines de la circulation sanguine. Ces interactions améliorent les propriétés de fluorescence de l'aza-BODIPY et lui assurent un transport spécifique aux tumeurs surexprimant les récepteurs des lipoprotéines (LDLR et SR-B1). En parallèle, pour cibler les tumeurs possédant une faible expression de ces récepteurs, telles que les tumeurs ovariennes HER2-positives, l'aza-BODIPY a été couplé à un anticorps spécifique de HER, le Trastuzumab. Un ciblage sélectif des tumeurs HER2 positives a été réalisé in vivo en utilisant Trastuzumab bioconjugué aza-BODIPY fournissant ainsi une preuve de concept de la stratégie de vectorisation développée pour le ciblage tumoral, quelle que soit l'expression des récepteurs lipoprotéiques.De par leur polyvalence et leurs propriétés d’accumulation tumorale, les aza-BODIPYs ont également été utilisés pour transporter des atomes de bore vers les tumeurs, en perspective à la thérapie par capture neutronique du bore (BNCT). La BNCT est une modalité radiothérapeutique ciblée basée sur l'accumulation sélective d'atomes de bore-10 dans les tissus tumoraux, suivie d'une exposition à un flux de neutrons qui conduit à la destruction spécifique des cellules tumorales chargées en bore. Il est actuellement nécessaire de développer de nouveaux composés riches en bore possédant un profil de sécurité approprié, une délivrance de bore sélective et adéquate, et des propriétés d'imagerie intrinsèques qui permettent sa quantification et une planification optimale du protocole thérapeutique. À cette fin, nous avons développé un composé théranostique basé sur le fluorophore aza-BODIPY couplé à un composé de bore utilisé en clinique, à savoir le borocaptate de sodium (BSH). Le complexe aza-BODIPY-BSH cible les tumeurs avec des ratios tumeur/muscle favorables à la BNCT. Une réduction significative de la croissance tumorale in ovo a été mesurée après exposition aux neutrons, par rapport à la BSH seule, démontrant l'efficacité du complexe aza-BODIPY-BSH dans des modèles tumoraux précliniques en BNCT. De plus, ce composé peut être modifié afin d’intégrer un radio-isotope permettant sa visualisation et sa quantification par imagerie nucléaire (TEP ou TEMP). Cette étape sera évaluée prochainement pour un potentiel transfert en clinique.De manière générale, ces résultats ont démontré la grande polyvalence des aza-BODIPYs et leur fort potentiel pour la chirurgie guidée par l’imagerie optique NIR-II, et la thérapie par BNCT.