Parkinson’s disease (PD) is a complex and heterogeneous disorder involving multiple genetic and environmental influences. Although a wide range of PD risk factors and clinical markers for the symptomatic motor stage of the disease have been identified, there are still no reliable biomarkers available for the early pre-motor phase of PD and for predicting disease progression. High-throughput RNA-based biomarker profiling and modeling may provide a means to exploit the joint information content from a multitude of markers to derive diagnostic and prognostic signatures. In the field of PD biomarker research, currently, no clinically validated RNA-based biomarker models are available, but previous studies reported several significantly disease-associated changes in RNA abundances and activities in multiple human tissues and body fluids. Here, we review the current knowledge of the regulation and function of non-coding RNAs in PD, focusing on microRNAs, long non-coding RNAs, and circular RNAs. Since there is growing evidence for functional interactions between the heart and the brain, we discuss the benefits of studying the role of non-coding RNAs in organ interactions when deciphering the complex regulatory networks involved in PD progression. We finally review important concepts of harmonization and curation of high throughput datasets, and we discuss the potential of systems biomedicine to derive and evaluate RNA biomarker signatures from high-throughput expression data.

Cardiovascular disease (CVD) is the biggest cause of sickness and mortality worldwide in both males and females. Clinical statistics demonstrate clear sex differences in risk, prevalence, mortality rates, and response to treatment for different entities of CVD. The reason for this remains poorly understood. Non-coding RNAs (ncRNAs) are emerging as key mediators and biomarkers of CVD. Similarly, current knowledge on differential regulation, expression, and pathology-associated function of ncRNAs between sexes is minimal. Here, we provide a state-of-the-art overview of what is known on sex differences in ncRNA research in CVD as well as discussing the contributing biological factors to this sex dimorphism including genetic and epigenetic factors and sex hormone regulation of transcription. We then focus on the experimental models of CVD and their use in translational ncRNA research in the cardiovascular field. In particular, we want to highlight the importance of considering sex of the cellular and pre-clinical models in clinical studies in ncRNA research and to carefully consider the appropriate experimental models most applicable to human patient populations. Moreover, we aim to identify sex-specific targets for treatment and diagnosis for the biggest socioeconomic health problem globally.

Outcome prognostication after cardiac arrest (CA) is challenging. Current multimodal prediction approaches would benefit from new biomarkers. MicroRNAs constitute a novel class of disease markers and circulating levels of brain-enriched ones have been associated with outcome after CA. To determine whether these levels reflect the extent of brain damage in CA patients, we assessed their correlation with neuron-specific enolase (NSE), a marker of brain damage. Blood samples taken 48 h after return of spontaneous circulation from two groups of patients from the Targeted Temperature Management trial were used. Patients were grouped depending on their neurological outcome at six months. Circulating levels of microRNAs were assessed by sequencing. NSE was measured at the same time-point. Among the 673 microRNAs detected, brain-enriched miR9-3p, miR124-3p and miR129-5p positively correlated with NSE levels (all p < 0.001). Interestingly, these correlations were absent when only the good outcome group was analyzed (p > 0.5). Moreover, these correlations were unaffected by demographic and clinical characteristics. All three microRNAs predicted neurological outcome at 6 months. Circulating levels of brain-enriched microRNAs are correlated with NSE levels and hence can reflect the extent of brain injury in patients after CA. This observation strengthens the potential of brain-enriched microRNAs to aid in outcome prognostication after CA.

Cardiovascular disease in general, and sudden cardiac death in particular, have an enormous socio-economic burden worldwide. Despite significant efforts to improve cardiopulmonary resuscitation, survival rates remain low. Moreover, patients who survive to hospital discharge have a high risk of developing severe physical or neurological symptoms. Being able to predict outcomes after resuscitation from cardiac arrest would make it possible to tailor healthcare approaches, thereby maximising efforts for those who would mostly benefit from aggressive therapy. However, the identification of patients at risk of poor recovery after cardiac arrest is still a challenging task which could be facilitated by novel biomarkers. Recent investigations have recognised the potential of non-coding RNAs to aid in outcome prediction after cardiac arrest. In this review, we summarize recent discoveries and propose a handful of novel perspectives for the use of non-coding RNAs to predict outcome after cardiac arrest, discussing their use for precision medicine.

Les ARNs non-codants comme biomarqueurs pronostiques de l’arrêt cardiaque: L'arrêt cardiaque extra-hospitalier (ACEH) est l'une des principales causes de décès, touchant environ 100 personnes sur 100 000 par an en Europe. Une réanimation a été tentée dans 50 à 60 % des cas, et en moyenne, 8 % des survivants sont sortis de l'hôpital. Un pronostic précis de l'évolution de ces patients permettrait de mieux adapter les soins de santé. Malgré les progrès réalisés, le pronostic post-ACEH reste encore trop peu fiable. De ce fait, la découverte de nouveaux biomarqueurs spécifiques pourrait améliorer les approches actuelles. Les ARN non-codants détectés dans le sang représentent un réservoir de nouveaux biomarqueurs. Parmi eux, certains microARN (miARN) ont déjà été associés au pronostic des patients après un ACEH.Sur cette base, une première étude a pour but de déterminer si des miARN circulants pourraient refléter l'étendue des lésions cérébrales post-ACEH. À cette fin, des miARN ont été identifiés par séquençage du plasma prélevé 48h post-ACEH chez 50 patients provenant de l'essai TTM (Targeted Temperature Management) et sélectionnés selon leur évolution neurologique favorable ou défavorable, 6 mois post-ACEH. Ces miARN ont été corrélés avec l'énolase spécifique des neurones (NSE), un marqueur de lésions cérébrales. Parmi ces miARN, les miR-9-3p, miR-124-3p et miR-129-5p, connus comme étant enrichis dans le cerveau, ont montré une corrélation positive significative avec la NSE. De plus, ces 3 miARN se sont avérés être des prédicteurs de l’évolution neurologique post-ACEH. Ces résultats suggèrent que les niveaux circulants de ces miARN peuvent refléter l'étendue des lésions cérébrales, renforçant ainsi leur potentiel pour aider au pronostic de l’évolution post-ACEH.Dans une deuxième étude, l'objectif était d'identifier des longs ARN non-codants (ARNlnc) et des ARN circulaires (ARNcirc) capables de prédire l'évolution des patients après un ACEH. À cette fin, les échantillons sanguins prélevés 48h post-ACEH chez 46 patients TTM sélectionnés en fonction de leur évolution neurologique à 6 mois ont été séquencés. Parmi les candidats identifiés, 5 ARNcirc (circAGO2, circDLG1, circDNM2, circFAM13b et circNFAT5) et 1 ARNlnc (lnc-IL1R1-1:2) ont été sélectionnés et mesurés par qPCR chez les 542 patients restants de l’étude TTM. La capacité de ces 6 candidats à prédire l’évolution neurologique a été évaluée par régression logistique, et la survie grâce aux courbes de Kaplan-Meier et aux modèles de Cox. Parmi les candidats étudiés, circNFAT5 fût le meilleur pour prédire l’évolution neurologique et la survie 6 mois post-ACEH. Par conséquent, cet ARNcirc fût sélectionné pour des études fonctionnelles in-vitro. Dans les modèles in-vitro imitant un syndrome post-arrêt cardiaque, circNFAT5 fût modulé lors de l'activation des cellules T et des monocytes, suggérant un lien possible entre cet ARNcirc et le processus inflammatoire post-ACEH. De plus, des expériences préliminaires ont suggéré une relation indépendante de l'expression de circNFAT5 de celle de son gène parental, renforçant un rôle fonctionnel indépendant de circNFAT5. Après avoir investigué plusieurs pistes, aucune d’entre elles n’a permis d’identifier formellement les fonctions de circNFAT5. Par conséquent, des explorations futures seront nécessaires pour comprendre les fonctions biologiques de circNFAT5. Enfin, les 3 ARNcirc les plus performants identifiés dans l'étude TTM ont également été mesurés par qPCR chez les 674 patients de l'essai TTM2. Les 3 ARNcirc ont confirmés leur capacité de prédiction de l’évolution neurologique et de la survie, mais uniquement dans le groupe de patients traités en normothermie. CircDNM2 fût le candidat le plus performant dans cette étude.En conclusion, ce projet visait à investiguer l'utilisation potentielle des ARNnc comme biomarqueurs après un ACEH et représente un point de départ pour de futures études sur l'utilité clinique et les mécanismes d'action des candidats identifiés pour le pronostic des patients après un ACEH.